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[헬스케어] 방광암의 비침습적 진단 및 자가검사 기술동향

[헬스케어] 방광암의 비침습적 진단 및 자가검사 기술동향

방광암 진단 현황 및 비침습 진단의 필요성

방광암은 미국 암학회의 최근 발표에 따르면 미국에서 상대적으로 빈도가 높은 암으로서 해마다 발병률과 치사율이 증가하고 있다. 방광암은 전립선암에 이어 두 번째로 가장 흔한 비뇨기계 악성 질환으로 2019년 미국 통계에 의하면 남성이 여성에 비해 약 4배 흔하게 발생하며 남성 전체 암들 중에 4번쩨로 높은 발생률 (2019년 61,700명)을 보인다.

미국의 2019년 암 발생률과 치사율

남성 여성
발생률
Prostate 191,930 21% Breast 276,480 30%
Lung & bronchus 116,300 13% Lung & bronchus 112,520 12%
Colon & rectum 78,300 9% Colon & rectum 69,650 8%
Urinary bladder 62,100 7% Uterine corpus 65,620 7%
Melanoma of the skin 60,190 7% Thyroid 40,170 4%
Kidney & renal pelvis 45,520 5% Melanoma of the skin 40,160 4%
Non-Hodgkin lymphoma 42,380 5% Non-Hodgkin lymphoma 34,860 4%
Oral cavity & pharynx 38,380 4% Kidney & renal pelvis 28,230 3%
Leukemia 35,470 4% Pancreas 27,200 3%
Pancreas 30,400 3% Leukemia 25,060 3%
합계 893,660 합계 912,930
남성 여성
치사율
Lung & bronchus 72,500 23% Lung & bronchus 63,220 22%
Prostate 33,330 10% Breast 42,170 15%
Colon & rectum 28,630 9% Colon & rectum 24,570 9%
Pancreas 24,640 8% Pancreas 22,410 8%
Liver & intrahepatic bile duct 20,020 6% Ovary 13,940 5%
Leukemia 13,420 4% Uterine corpus 12,590 4%
Esophagus 13,100 4% Liver & intrahepatic bile duct 10,140 4%
Urinary bladder 13,050 4% Leukemia 9,680 3%
Non-Hodgkin lymphoma 11,460 4% Non-Hodgkin lymphoma 8,480 3%
Brain & other nervous system 10,190 3% Brain & other nervous system 7,830 3%
합계 321,160 합계 285,360

출처: 미국암학회(2019년 암 통계자료)



방광암의 전형적이고 가장 흔한 증상은 무통성 혈뇨 (painless hematuria)이다. 방광암의 증상으로 무통성 혈뇨의 대부분 환자(85%)에서 육안적 혈뇨가 관찰되며 일부에서는 현미경적 혈뇨도 나타난다. 일반적으로 육안적 혈뇨를 보이는 경우 검사를 시행하였을 때 약 20%에서, 현미경적 혈뇨를 보이는 경우 약 5% 정도에서 요로계의 악성 종양과 관련이 있다. 따라서 현재 국내외 가이드라인에 따르면 혈뇨를 보이는 환자에서 요로계의 악성 종양 여부를 진단하기 위해 방광내시경(cystoscopy), 요세포 검사(urine cytology), 복부-골반 전산화 단층 촬영 (abdomen-pelvis CT), prostate specific antigen (PSA) 검사 등이 권고되고 있다. 요로상피세포암종 (urothelial carcinoma)의 조직학적 특성을 가지는 방광암 환자는 약 85% 정도이며, 처음 진단 시 약 75%는 점막 (stage Ta, CIS) 또는 점막하 조직 (stage T1)에 국한된 비근침윤성 방광암 (non-muscle invasive bladder cancer – NMIBC)으로 발견된다. 비교적 간단한 경요도방광종양절제술이 방광암의 조직학적 확진 및 일차적인 치료로 이용되지만 수술 후 약 60~70%의 환자들이 재발을 경험하고 재발한 암의 20~30%는 근치적 방광절제술이나 항암치료가 필요한 고병기나 고등급의 암으로 진행하는 것으로 알려져 있다. 따라서 방광암 치료 후 추적 관찰 기간 동안 종양의 진행을 막기 위해서 조기에 재발을 발견하는 것이 비근침윤성 방광암의 치료에 있어서 매우 중요하다. 방광암 재발의 조기 발견을 위해서는 앞서 기술한 방광내시경, 요세포 검사, 복부-골반전산화 단층촬영을 재발 위험도에 따라 3개월~1년 간격으로 거의 평생 동안 반복해야 하는 어려움이 있다. 앞서 언급한 직접 검사방법은 고통과 수치심을 유발시키고 진단 시기 또한 병증이 어느 정도 진행되었을 때 확진이 가능하다. 그러므로 방광암 재발에 대한 자가 모니터링 관점에서 비침습적 방법으로 조기에 검출 가능한 자가검사 방법에 대한 개발이 요구되고 있다. 이를 실용화하기 위해서는 우선 민감도와 특이도가 높은 방광암 진단을 위한 바이오마커 패널의 조합을 발굴해야한다. 또한 가정에서 편리하게 검사할 수 있는 자가검사기기의 저가격화와 소형화가 필요하다.

방광암 진단을 위한 자가검사 기술의 기대 효과

방광암 자가검사기기의 목적은 경요도방광내시경을 완전히 대체하기 보다는 이를 보완, 보충할 수 있는 진단적 방법을 제공하는 것이다. 비교적 높은 특이도와 민감도를 보이는 비침습적 진단기기가 개발된다면 혈뇨 환자의 검사에 있어서도 방광내시경검사의 필요성을 미리 비침습적 진단기기로 예측해보는 것이 가능해진다. 또한 비근침윤성 방광암으로 경요도방광종양절제술을 받고 추적관찰을 하는 환자에서도 주기적인 방광 내시경 검사의 필요성을 비침습성 진단기기로 먼저 판단하고 고위험군에서만 방광내시경 검사를 시행하도록 프로토콜을 조정할 수 있다. 이렇듯 불필요한 방광내시경 검사를 줄여 환자의 비용부담을 줄이고, 검사로 인한 불편감을 줄여줄 수 있으며, 방광 내시경 검사의 예측 정확도 또한 더욱 높여줄 것으로 기대된다. 고가의 병원용 진단기기가 아닌 가정용 검사기기로 비침습적 진단기기가 개발이 될 경우에는 환자가 집에서 자가로 검사를 시행할 수 있다. 자가검사가 가능하기 때문에 비용부담과 불필요한 추적관찰 횟수를 줄이는 것이 가능하다. 더 나아가 고령의 남성 흡연자와 같은 방광암의 고위험군 환자에서는 방광암에 대한 건강검진용 스크리닝 검사로도 활용 가능할 것으로 기대된다.

방광암 자가검사 기기용 전기화학식 바이오센서

앞에서 언급하였듯이 방광암은 다른 암에 비교하여 치료 후 재발 가능성이 높으므로 수술 후 정기적인 재검사가 필요하다. 현재 사용되고 있는 방광경 검사는 시술 비용이 비싸며, 방업이 침습적이어서 환자에게 고통을 줄 수 있다는 한계가 있다. 이러한 한계를 극복하기 위해서 POCT (point-of-care testing) 현장진단을 위한 측정이 간편하고 비침습적인 전기화학식 바이오센서의 개발이 요구되고 있다. 상대적으로 크기가 크고 비싼 광학 모듈이 필요한 광학 방식과 비교하여 전기화학 방식은 가격이 저렴하고 사용이 편리하면서 크기가 작아 휴대용 제작이 용이하기 때문에 POCT 현장진단용 진단 플랫폼을 위한 바이오센서로서 매우 유망하다. 전자부품연구원에서는 방광암을 진단하기 위한 바이오 마커들을 비침습적으로 배뇨에서 검사하기 위한 효소 기반 전기화학식 바이오센서를 개발하였다.


전자부품연구원의 방광암 예후관리용 자가검사기기

전자부품연구원은 방광암 바이오 마커 후보로 선택된 세 가지 단백질 마커를 한 패널로 하여 방광암 환자와 정상인에 대한 임상연구를 수행하였다. 임상연구 결과로 ROC 커브는 민감도와 특이도가 서로 어떤 관계를 갖고 변하는지를 이차원 평면상에 표현한 것인데, ROC 커브 아래의 면적에 해당하는 AUC(area under curve) 값이 클수록 좋은 진단 방법이다. 곡선상 0.549로 설정하였을 때 가장 적정한 민감도(87.5%)와 특이도(93.3%)를 보였으며, AUC는 0.96이다. 전자부품연구원의 방광암 예후 진단 마커는, 발현 수준의 차이가 대조군과 비교할 때 매우 커서 신뢰도가 높은 마커들이다. 하지만, 의학적 병태, 모집의 환경과 관련하여 비교하지 않았음으로 통계적 변수 혼재가 있을 수 있어, 통제된 변수를 가진 많은 임상검체에 대한 추가적인 임상 실험이 요구된다.


전자부품연구원의 3종 마커 조합의 ROC Curve

시사점

방광암 진단을 위한 직접 검사방법은 확진을 위해서 불가피하게 사용하더라도 평소 방광암 재발에 대하여 조기에 검출 가능한 자가 모니터링 방법이 요구된다. 전자부품연구원에서는 방광암 재발 스크리닝을 위한 간편한 자가검사 방법을 구현하기 위해 비침습 자가검사기기와 바이오마커 패널을 개발하였다. 또한 민감도와 특이도를 높이기 위해 바이오마커 패널에 추가하기 위한 새로운 방광암 마커를 발굴하고 있다. 그리고 방광암 재발 검사를 가정에서 간편하게 할 수 있도록 자가검사기기의 측정 자동화 연구도 진행하고 있다. 이러한 연구가 성공적으로 수행되면 방광암 환자의 치료 후 예후관리의 고통을 감소시키고 재발하더라도 조기에 검사하여 고병기 암으로 진행하는 것을 막을 수 있을 것으로 기대한다.